Sekvencado de EBS-genoj (2025)

Ni estas profunde dankemaj al DEBRA UK, ne nur pro la financado sed ankaŭ pro kredo je la graveco de esplorado en subreprezentitaj regionoj. Dankon pro ebligi ĉi tiun laboron, kaj pro helpi nin doni voĉon — kaj respondojn — al EB-familioj en Argentino.

Esploristoj studis la DNA-on de 180 homoj, kiuj ŝajne havis EBS-on, kaj identigis la specifan genetikan kaŭzon por 161 el ili. 114 homoj havis genetikajn ŝanĝojn en genoj por keratino (EBS). Esploristoj trovis 27 malsamajn genetikajn ŝanĝojn en la geno por keratino-5, el kiuj 10 neniam estis raportitaj antaŭe.

44 el ĉi tiuj pacientoj havis specifan ŝanĝon (nomitan KRT5:c.1649del) kaj estis diagnozitaj kun EBS kun makulita pigmentaĵo (malhelaj makuloj sur la haŭto) aŭ EBS kun migranta circinata eritemo (ringoformaj ruĝaj makuloj). La genetika laboro montris, ke ĉi tiuj du subtipoj kun malsamaj nomoj estas fakte kaŭzitaj de la sama genetika ŝanĝo.

Malplimulto de pacientoj ŝajne ne havis genetikajn ŝanĝojn en la genoj por keratino-5 aŭ keratino-14, do la esploristoj kontrolis aliajn genojn asociitajn kun EB. 17 homoj havis genetikan ŝanĝon en la geno por kolageno-7, do estis diagnozitaj kun distrofia EB (DEB). Pliaj 11 homoj havis aŭ junkcian EB (JEB), Kindler EB (KEB) aŭ EBS kaŭzitan de ŝanĝoj al aliaj genoj.

Neniu klara genetika kaŭzo estis trovita por 19 el la 180 homoj kun EBS-similaj simptomoj.

Esploristoj faris la unuajn paŝojn al kreado de nacia registro de EB-pacientoj en Argentino, permesante al ili akiri ideon pri kiom da homoj en Argentino estas trafitaj de EB por la unua fojo.

Ili publikigis sian laboron, priskribante kiom da homoj estas trafitaj de EB en afiŝo ĉe la Monda Kongreso de Pediatria Dermatologio en aprilo 2025, kaj afiŝo ĉe la 2024-datita Congreso Argentino de Dermatologia. 

Video-ĝisdatigo de 2024:

Ĉefesploristo: D-ro Laura Valinotto estas esploristo ĉe la Nacia Scienca kaj Teknika Esplorkonsilio de Argentino kaj ĉefa enketisto (PI) ĉe CEDIGEA. Ŝi havas MSc en Bioteknologio de la Lernejo de Biokemio kaj Apoteko ĉe la Nacia Universitato de Rosario, Argentino kaj akiris sian PhD-gradon ĉe la Lernejo de Biokemio kaj Apoteko ĉe la Universitato de Bonaero, kun sia laboro pri molekula epidemiologio de spira pediatria viruso. infektoj ĉe la Virologio-Laboratorio en la Infanhospitalo R. Gutiérrez. Kompletigante sian PhD, ŝi komencis volontuli kun la Dermatologio-Sekcio de la hospitalo por trovi manieron diagnozi genodermatozajn pacientojn ekzamenantajn la publikan hospitalon de la infanoj. Post kelkaj jaroj, ŝi estis unu el la fondintoj de la Centro por Esploro en Genodermatozo kaj Epidermolysis Bullosa (CEDIGEA), ĉe la Universitato de Bonaero (UBA). Ĉi tie ŝi daŭrigas sian laboron pri molekula diagnozo de genodermatozoj, kune kun epidemiologia molekula esplorado de la populacio por evoluigi algoritmojn por elfari kostefikan diagnozon de malaltenspezaj pacientoj kaj konstrui detalajn klinikajn kaj molekulajn rekordojn de EB por pli bone kompreni la patogenezon de. la malsano.

Kunesploristoj: Prof Graciela Manzur estas Profesoro kaj Kapo de la Sekcio de Dermatologio ĉe la Lernejo de Medicino, Universitato de Bonaero. Ŝi estas neonatologo, infankuracisto kaj dermatologo kaj laboris kiel pediatra dermatologo ĉe la Infanhospitalo R. Gutierrez dum pli ol 15 jaroj kie ŝi sukcesis malfermi novan sekcion de Maloftaj Haŭtaj Malsanoj en la Hospitalo. Post kelkaj jaroj, kaj kune kun multfaka grupo, ŝi fondis la CEDIGEA, kie ŝi estas la Direktoro. Vidinte tiom da infanoj kun EB kreski, ŝi rimarkis la neceson de loko kie plenkreskaj EB-pacientoj povus esti kuracitaj kaj ŝi lanĉis duan CEDIGEA-centron, por plenkreskuloj, en la Hospitalo de Clínicas de la Universitato de Bonaero.

D-ro Mónica Natale estas biokemiisto implikita en la molekula diagnozo de genodermatozoj en la Infanhospitalo R Gutiérrez. Ŝi ankaŭ estis unu el la fondintoj de la CEDIGEA kaj estas en pagendaĵo de la molekula laboratorio, identigante novajn EB-kazojn kaj evoluigante novajn strategiojn por la diagnozo de aliaj genodermatozoj.

"La individua avantaĝo por ĉiu el niaj EB-pacientoj estas, ke molekula diagnozo estos disponebla por ili por determini la tipon kaj subtipon de EB kaj disponigi senduban diagnozon, kiu estas esenca por doni la plej bonan zorgon kaj genetikan konsiladon. La kolektiva avantaĝo estas, ke la kolektitaj informoj pri la tropezo de variaĵoj povas esti utilaj por mallongigi la diagnozan odiseadon por estontaj pacientoj... kaj oferti pli precizan prognozon. Aldone, en populacioj kun neesplorita genetika fono, ĉi tiuj studoj povus riveli antaŭe nekonatan diversecon de patogenaj variantoj, kiuj devus esti pripensitaj dum difinado de celoj por genterapioj."

– D-ro Valinotto

Subvenciotitolo: Molekula epidemiologio de Epidermolysis Bullosa Simplex en Argentino.

Unu el la ĉefaj celoj de la Centro por Esploro pri Genodermatozoj kaj Epidermolizo Bulosa (CEDIGEA) en Argentino estas provizi al ĉiuj pacientoj de EB precizan diagnozon por pli bone kaj pli efike trakti la simptomojn, kiujn ili suferas, administri doloron kaj provizi la interfaka prizorgado ili bezonas, sendepende de sia socia kondiĉo. Nia celo en ĉi tiu projekto estas karakterizi niajn pacientojn klinike kaj molekule ĉar ne ekzistas multaj raportoj de EB en Sudameriko. Ĉe CEDIGEA, ni havis la ŝancon publikigi similan studon kun DEB kaj Kindler-pacientoj, kaj nia celo estas kompletigi kaj publikigi la studon de EBS-pacientoj.

Nia Centro por Esploro pri Genodermatozoj kaj Epidermolizo Bulosa (CEDIGEA) ĉe la Universitato de Bonaero diagnozas kaj sekvas pacientojn sen sanasekuro en Argentino. La celo de ĉi tiu projekto estas malkovri la prevalencon kaj diversecon de genetikaj variantoj asociitaj al EBS en nia loĝantaro, kiu havas neesploran fonon. Povi raporti ĉu novaj variantoj estas trovitaj en nia regiono kaj konstrui datumbazon determini ĉu novaj fenotipgenotipaj asocioj povas esti konkluditaj estas de plej granda graveco. Ĉi tiu esplorprojekto, samtempe, permesos al ni oferti al niaj malaltsalajraj pacientoj senpage definitivan molekulan diagnozon.

Kun la helpo de la Bonaera Fakultato kaj la klopodoj de profesiuloj de CEDIGEA, ni havis la ŝancon sukcese realigi antaŭan projekton implikantan pacientojn kun DEB, kie ni diagnozis 181 pacientojn el 136 neparencaj familioj, trovante 36 novajn variantojn kaj novan fenotipon. genotipa asocio.

Kompreni Epidermolysis Bullosa Simplex en Argentino: Kion Ni Malkovris kaj Kial Ĝi Gravas

Ĉi tiu projekto naskiĝis el klara bezono: pli bone kompreni Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS) ĉe homoj el Argentino, grupo kiu estis subreprezentita en esplorado pri EB. Danke al financado de DEBRA UK, ni povis fari studon kiu ne nur profundigis nian scion pri ĉi tiu malsano, sed ankaŭ donis al familioj longe atenditajn respondojn.

 Nia laboro fokusiĝis al la klinika kaj genetika analizo de homoj, kiuj estis diagnozitaj aŭ suspektataj havi EBS. Ni studis pli ol 180 individuojn el 121 familioj, kiuj venis al nia centro (CEDIGEA, bazita ĉe la Universitato de Bonaero) kun simptomoj sugestantaj EBS aŭ alian tipon de EB. La plej multaj el ĉi tiuj familioj vivas en vundeblaj kondiĉoj kaj havas malmultan aŭ neniun aliron al specialigita prizorgo.

Por identigi la genetikan kaŭzon de ilia kondiĉo, ni komencis per analizo de ŝlosilaj regionoj (nomitaj "eksonoj") de du genoj konataj kiel implikitaj en EBS: KRT5 kaj KRT14. Surbaze de niaj pli fruaj trovoj en lokaj pacientoj, ni unue fokusiĝis al eksonoj 1 kaj 9 de KRT5 kaj eksonoj 1 kaj 6 de KRT14. Ĉi tiu strategio pruviĝis tre efika kaj pagebla. Antaŭ majo 2024, ni trovis la genetikan kaŭzon por 104 pacientoj el 59 familioj.

Ni poste etendis nian analizon al aliaj partoj de la samaj genoj kaj trovis 10 pliajn genetikajn ŝanĝojn, kiuj influis 29 pacientojn. Dum pli da familioj daŭre alvenis, ni diagnozis naŭ pliajn individuojn. Entute, ni malkovris 27 malsamajn variaĵojn en la KRT5-geno, el kiuj 10 neniam antaŭe estis raportitaj. Unu variaĵo aparte — nomata KRT5:c.1649del — elstaris. Ĝi estis trovita en 44 homoj el 16 senrilataj familioj kaj antaŭe estis raportita en nur 11 familioj tutmonde.

Kiam ni rigardis pli atente ĉi tiujn 44 pacientojn, ni rimarkis ion rimarkindan: kvankam iuj estis diagnozitaj kun EBS kun makulita pigmentaĵo (malhelaj makuloj sur la haŭto), aliaj havis ringoformajn ruĝajn makulojn (tipo konata kiel EBS-MCE). Ni komprenis, ke ĉi tiuj ne estis du malsamaj subtipoj, sed parto de la sama malsanspektro. Alivorte, la simptomoj povas ŝanĝiĝi laŭlonge de la tempo, sed la subesta kaŭzo estas la sama. Rekoni tion helpas kuracistojn doni pli bonajn konsilojn kaj antaŭvidi kiel la malsano povus evolui.

Ni resumis ĉi tiujn trovojn en scienca artikolo titolita "Epidermolysis Bullosa Simplex with Mottled Pigmentation and Migratory Circinate Erythema: Distinct Subtypes or a Continuum?" (Epidermolisis Bullosa Simplex kun Makulita Pigmentaĵo kaj Migranta Circinata Eritemo: Distingaj Subtipoj aŭ Kontinuo?"), kiun ni alsendis al faka revuo. Ĉi tiu estas la unua en serio de tri artikoloj, kiujn ni planas publikigi kun rezultoj de ĉi tiu projekto.

Ne ĉiuj pacientoj havis EBS. Por tiuj ankoraŭ nediagnozitaj post la unua raŭndo de testoj, ni sekvencis aliajn genojn, precipe COL7A1, kiu estas ligita al Distrofia EB (DEB). Ĉi tiu strategio kondukis al 17 pliaj diagnozoj. Por la ceteraj 30 pacientoj, ni uzis progresintajn sekvencajn teknikojn, kiuj permesis al ni ekzameni multajn genojn samtempe. Ni diagnozis pliajn 11 pacientojn kun miksaĵo de EB-tipoj, inkluzive de Junctional EB, Kindler EB, kaj EBS kaŭzita de pli maloftaj genoj kiel PLEC kaj KLHL24. Fine, ni trovis klaran genetikan respondon por 161 el la 180 pacientoj.

Ĉi tiu laboro havas grandegan signifon por familioj. Ricevi definitivan diagnozon ne nur finas la necertecon, sed ankaŭ malfermas pordojn al pli bona prizorgo, genetika konsilado, kaj, fine, aliro al kuracadoj aŭ klinikaj provoj.

Kial ĉi tiu verko gravas

Unu el la plej surprizaj trovoj estis kiom ofta la variaĵo KRT5:c.1649del estis en nia populacio, kompare kun ĝia maloftaĵo aliloke. Ĉi tio emfazas la gravecon de studado de EB en malsamaj mondopartoj. Se esplorado estas farata nur en Eŭropo aŭ Nordameriko, ni preterlasas ŝlosilajn pecojn de la puzlo.

Ni ankaŭ povis rekonstrui kiel ĉi tiu malsanvariaĵo verŝajne disvastiĝis tra familioj en specifa regiono de nordorienta Argentino. Ĉi tiu trovo konfirmas la ideon pri fondinta mutacio, heredigita de komuna praulo. Kompreni ĉi tiujn ŝablonojn povas helpi gvidi estontan ekzamenadon kaj diagnozon en la regiono.

Preter la scienco, ĉi tiu projekto havis pli larĝan efikon. La subteno de DEBRA UK donis videblecon al nia laboro kaj kuraĝigis pli da kuracistoj tra Argentino kaj najbaraj landoj plusendi pacientojn al ni. Rezulte, ni faris la unuajn paŝojn al kreado de nacia registro de EB-pacientoj en Argentino, kolektante datumojn de la kvar ĉefaj centroj prizorgantaj homojn kun EB. Ĉi tio permesis al ni fari preparan takson pri kiom ofta EB estas en nia lando - io, kio neniam estis farita antaŭe.

Venkante defiojn

Malgraŭ la sukceso, la vojo ne estis facila. Argentino travivas unu el la plej malbonaj ekonomiaj krizoj en sia historio. Ni alfrontis gravajn prokrastojn en la importado de reakciaĵoj, en la traktado de inflacio, kaj en la adaptiĝo al ŝanĝiĝantaj kostoj. Iam ni devis tute revizii nian originalan planon, ĉar ni ne povis aĉeti la reakciaĵojn, kiujn ni esperis. Tamen, danke al la ses-monata plilongigo donita de DEBRA UK, kaj ŝanĝo en strategio, ni sukcesis plenumi ĉiujn niajn celojn.

Kio sekvas?

Ni nun laboras pri du pliaj sciencaj artikoloj el ĉi tiu projekto. Ni ankaŭ daŭre sekvas pacientojn kaj laboras por dividi niajn trovojn kun lokaj dermatologoj kaj pediatroj por plibonigi fruan diagnozon tra la tuta lando. La registro, kiun ni komencis, estos ŝlosila ilo por plani publiksanajn politikojn, provizi pli bonan subtenon al familioj, kaj — espereble — alportante nin unu paŝon pli proksimen al alireblaj kuracadoj. (El la fina raporto de 2025.)

Ni estas profunde dankemaj al DEBRA UK, ne nur pro la financado sed ankaŭ pro la kredo je la graveco de esplorado en subreprezentitaj regionoj. Dankon pro ebligi ĉi tiun laboron, kaj pro helpi nin doni voĉon — kaj respondojn — al EB-familioj en Argentino.

(El la fina raporto de junio 2025.)

Ni faris signifan progreson en nia projekto ĉe la Centro por Esploro pri Genodermatozo kaj Epidermolysis Bullosa (CEDIGEA). Nuntempe ni varbis 180 pacientojn el 121 familioj, kiuj estis referencitaj al ni pro klinika suspekto de Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS) aŭ alia Epidermolysis Bullosa de nedifinita tipo.

Nia ĉefa celo estis fari genetikan analizon por doni molekulan diagnozon, kaj samtempe lerni pri la genetika bazo de la malsano en nia loĝantaro. Ĝis nun, ni analizis specifajn genojn kaj atingis molekulan diagnozon por 104 pacientoj, kio estas granda atingo. Farante tion, ni identigis 31 malsamajn patogenajn variaĵojn, kun 12 el ili antaŭe neraportitaj en la literaturo.

Tamen, defioj aperis dum nia projekto. Ni renkontis malfruojn en akirado de necesaj reakciiloj por genetika sekvencado pro ekonomia malstabileco kaj ŝanĝado de regularoj en nia lando, kun la prezoj de la laboratorioprovizoj estas 300% pli altaj ol antaŭ tri jaroj. Pro ĉi tiuj defioj, ni devis revizii nian strategion por utiligi niajn subvenciojn kaj certigi ĝustatempan kompletigon de niaj celoj.

Koncerne publikaĵojn, ni preparas ampleksan manuskripton por prezenti niajn rezultojn. Ni kredas, ke studante tiel grandan nombron da kazoj, ni povos detekti apartaĵojn en ĉiu paciento kaj grupoj de pacientoj, kaj ĉi tiuj datumoj estos utilaj por antaŭdiri kiel la malsano evoluos en estontaj pacientoj.

Koncerne paciencan implikiĝon, Magdalena kaj Josefina estis instrumentaj. Per sia blogo "En mi piel", ili provizis valorajn komprenojn kaj kreis platformon por pacientoj kundividi siajn spertojn. Ĉi tiu paciento-centrita aliro gvidas nian esploran fokuson kaj certigas, ke nia laboro traktas la bezonojn de tiuj tuŝitaj de Epidermolysis Bullosa kaj aliaj maloftaj haŭtaj malsanoj.

En resumo, malgraŭ la defioj, nia projekto bone progresas, kaj ni kompromitas antaŭenigi esploradon en la kampo de Epidermolysis Bullosa por la avantaĝo de pacientoj tutmonde.

Kaj ni ne volas preterlasi ĉi tiun okazon por inviti vin al la V Argentina Kongreso de Genodermatozoj kaj Epidermolizo Bulosa, en virtuala formato, la 19-an, 20-an kaj 21-an de septembro 2024. Por resti ĝisdatigita, sekvu nin ĉe nia Instagram @cedigea .uba

(De majo 2024 progresraporto.)