Ĉi tiu retejo uzas kuketojn por ke ni povu provizi al vi la plej bonan sperton de ebla uzanto. Kuket-informoj konserviĝas en via retumilo kaj plenumas funkciojn kiel rekoni vin, kiam vi revenos al nia retejo kaj helpas nian teamon kompreni, kiujn sekcioj de la retejo vi plej interesas kaj utilas.
Reuzantaj kontraŭ-cikatraj drogoj en RDEB (2023)
Ĉi tiu projekto provizos indicon por la reuziĝo de du ekzistantaj medikamentoj por trakti kaj redukti la cikatriĝon en RDEB, kiu kondukas al perdo kaj kunfandiĝo de fingroj kaj simptomoj influantaj okulojn kaj aliajn partojn de la korpo.
D-ro Daniele Castiglia estas Direktoro de la Laboratorio de Molekula kaj Ĉela Biologio ĉe Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS en Romo, Italio. Lia esplorado celas generi indicon ke ekzistantaj kontraŭ-fibrotaj medikamentoj povas redukti cikatriĝon (fibrozo) en RDEB. Ŝanĝoj en la COL7A1-geno signifas, ke homoj kun RDEB ne havas funkciantan kolagenproteinon en sia haŭto. Tamen, diferencoj en la kvantoj aŭ aktiveco de aliaj proteinoj povas fari iliajn simptomojn pli aŭ malpli severaj. Se la niveloj de ĉi tiuj aliaj proteinoj povas esti ŝanĝitaj kun ekzistantaj medikamentoj, la cikatriĝo kiu kondukas al perdo kaj fandado de fingroj kaj simptomoj influantaj okulojn kaj aliajn partojn de la korpo povas esti reduktita.
Pri nia financado
Esplorgvidanto | D-ro Daniele Castiglia |
institucio | Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS, Italio |
Specoj de EB | RDEB |
Partopreno de paciento | neniu |
Sumo de financado | €160,000 (kunfinancita kun DEBRA Aŭstrio) |
Longo de la projekto | 3 jaroj (plilongigita pro Covid) |
Komenca dato | Decembro 2018 |
DEBRA interna ID | Kastilio 1 |
Projektaj detaloj
Esploristoj trovis, ke du drogoj (givinostat kaj valproa acido) helpis igi RDEB-haŭtajn ĉelojn kreskitajn en la laboratorio pli sanaj. Valproic-acido ankaŭ povis redukti RDEB-simptomojn, kiuj influas okulojn, hararon kaj haŭton. Valproic-acido estas aprobita kaj vaste uzata por aliaj kondiĉoj. Ĉi tiu laboro disponigas indicon por subteni ĝin reuzita por malrapidigi la komencon kaj progresadon de simptomoj en homoj vivantaj kun RDEB.
Esploristoj publikigis recenzon pri sia laboro pri haŭta fibrozo en 2021.
D-ro Daniele Castiglia estas molekula genetikisto kaj Direktoro de la laboratorio de molekula kaj ĉelbiologio ĉe Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS en Romo. Li havas pli ol 20 jarojn laborante en la kampo de EB kaj aliaj genodermatozoj akirantaj specifajn kapablojn rilatigantajn al molekula bazo kaj genotip-fenotipa korelacio. Lia esploragado estas temigis ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de EB-komplikaĵoj por riveli novajn celojn por malsan-modifantaj terapiaj aliroj.
"Nia propono celas provi la terapian potencialon de du epigenetikaj drogoj, jam uzataj je klinikaj niveloj en aliaj fibrotaj malordoj."
– D-ro Daniele Castiglia
Grant Title: Kontraŭ-fibrota terapia potencialo de histondeacetilazo-inhibitoroj (HDACi) por recesiva distrofa epidermolizo buloza.
Observoj indikas ke genetikaj eraroj kondukantaj al manko de kolageno VII ne estas la nura kaŭzo de malsangraveco en recesiva distrofa epidermolizo bullosa (RDEB). Aliaj genoj, nomataj 'modifantaj genoj', (genoj kiuj influas aŭ ŝanĝas la esprimon de alia geno), ankaŭ povas plibonigi aŭ plimalbonigi malsanon depende de sia agado. Ĉi tiuj modifgenoj kaj iliaj efikoj povus esti celitaj terapie (por provi trovi traktadon) por redukti simptomojn kaj eble ŝanĝi la kurson de la malsano. Ĉi tio povus esti farita krom celi la originan genetikan eraron.
Heredeblaj aŭ "epigenetikaj" ŝanĝoj estas tiuj, kiuj modifas la aktivigon de genoj sen ŝanĝi nian DNA aŭ genetikan sekvencon. Ili povas kaŭzi diferencojn en modifgenoj.
Grava zorgo en RDEB estas la ĉeesto de inflamo kaj progresema fibrozo de haŭto kaj mukozoj (buŝa kavo, ezofago, ktp.) kiuj kaŭzas severajn problemojn, kiel ekzemple mitadmisformaĵoj (fuzio de la fingroj), striktoj (malvastigo de la ezofago) kaj EB asociita kancero. Proksime ligita al ĉi tio, proteino nomita TGF-β kiu aktivigas multajn ĉelrespondojn, ekigas molekulajn signalojn respondecajn por RDEB haŭta fibrozo komenco kaj progresado.
Eksperimentaj trovoj indikas, ke epigenezaj ŝanĝoj povas influi RDEB-malsangravecon instigante ĉelojn al fibrozo kiam la haŭto estas vundita kaj tio povus esti celo por terapio. Tiu grupo trovis ke malgrandaj medikamentoj celantaj unu specon de epigenetika ŝanĝo nomita histonacetiligo (molekuloj kiuj efikas sur kiel la DNA estas faldita prefere ol ĝia genetika konsisto) povas redukti RDEB-fibrozon kaj agadon de TGF-β.
Ĉi tiu propono celas testi la terapian aŭ traktan potencialon de du "epigenetikaj" medikamentoj, jam uzataj klinike en aliaj fibrotaj malordoj, por malpliigi kaj prokrasti komplikaĵojn asociitajn kun malsano en modelo de laboratorio RDEB.
DNA (ruĝa ŝnuro) estas ĉirkaŭvolvita ĉirkaŭ histonoj (bluaj bidoj). Kompaktita DNA asocias kun neaktivaj genoj dum histonmodifo, nomita acetiligo (Ac) permesas al DNA esti malpli densigita, statuso kiu kutime favoras genaktivigon. Inhibante histondeacetilazoj (HDACoj), epigenetikaj medikamentoj, kiel givinostat kaj valproika acido, favoras pliiĝon de histonacetiligo, tiel antaŭenigante genekspresion. Modifikaj genoj kun kontraŭfibrotaj efikoj povas iĝi aktivigitaj.
La grupo esploros la kapablon de ĉi tiuj "epidrogoj" moduli genan esprimon por helpi kontraŭstari fibrozon en RDEB-haŭto. La du drogoj, kiuj estos testitaj en ĉi tiu esploro, estas givinostat, inhibitoro de histona deacetiligo (HDACi) kiu estas en klinikaj provoj por kelkaj kondiĉoj, kaj aprobita medikamento nomata valproika acido, kiu estas aprobita por aliaj malsanoj, ambaŭ konataj. havi kontraŭfibrotajn efikojn montritajn en antaŭa esplorado. Rezultoj de ĉi tiu esplorado espereble kondukos al pliaj klinikaj provoj eble reuzantaj aŭ reuzantaj drogojn por kontraŭstari RDEB-fibrozon kaj la problemojn asociitajn kun ĝi.
Multaj observoj atestas, ke kolageno VII-kvanto ne estas la nura kaŭzo de malsangraveco en recesiva distrofa epidermolysis bullosa (RDEB) pacientoj; aliaj genoj, nomataj modifgenoj, povas plibonigi aŭ plimalbonigi la manifestiĝojn de la malsano depende de tio, ĉu ili estas pli aŭ malpli aktivaj. Tial modifgenoj kaj iliaj efikoj povus esti terapie celitaj por redukti simptomojn kaj plibonigi malsanon.
Grava maltrankvilo en RDEB estas la ĉeesto de inflamo kaj progresema fibrozo (indurado) de haŭto kaj mukozoj (buŝa kavo, ezofago, ktp.) kiuj kaŭzas severajn malsanmanifestaĵojn, kiel ekzemple mufformaj misformaĵoj, strikto kaj kancero. TGF-β, proteino kiu aktivigas multajn ĉelrespondojn, ekigas molekulajn signalojn respondecajn por RDEB haŭta fibrozo komenco kaj progresado.
Heredeblaj ŝanĝoj kiuj modifas la aktivigon de genoj sen ŝanĝi nian DNA-sekvencon estas konataj kiel epigenezaj ŝanĝoj. Ili povas kaŭzi diferencojn en modifgenoj kaj en klinikaj manifestiĝoj en RDEB-individuoj.
Ni trovis, ke malgrandaj drogoj celantaj gravan epigenetikan ŝanĝon, histon-acetilado, povas redukti RDEB-fibroblastan fibrozon kaj TGF-β-agadon.
Nia propono celas testi la terapian potencialon de du epigenetikaj drogoj, jam uzataj je klinikaj niveloj en aliaj fibrotaj malordoj, por malpliigi kaj prokrasti malsanajn manifestiĝojn de modelo RDEB. Ni trovis, ke unu el la du drogoj kapablas kontraŭstari haŭtan fibrozon kaj progresadon de la malsano reduktante severajn manifestiĝojn kiel cifera perdo kaj kornea cikatriĝo. Studoj estas daŭrantaj esplori la molekulajn kaj ĉelajn efikojn de drogadministrado. (El 2022 progresraporto).
Multaj observoj atestas, ke kolageno VII-kvanto ne estas la nura kaŭzo de malsangraveco en recesiva distrofa epidermolysis bullosa (RDEB) pacientoj; aliaj genoj, nomataj "modifantaj genoj", povas plibonigi aŭ plimalbonigi la manifestiĝojn de la malsano depende de tio, ĉu ili estas pli aŭ malpli aktivaj. Tial modifgenoj kaj ilia reguligo kaj agado povus esti terapie celitaj por redukti simptomojn kaj plibonigi malsanon. Ekzemple, ŝanĝoj en genesprimo de dekorino kaj TGF-β, du molekuloj ĉeestantaj en la haŭta mikromedio, estis raportitaj en RDEB kiel rilataj al malsangravecŝanĝebleco, kaj du studoj pruvis ke liverado de dekorino en haŭto trafita de RDEB plibonigas malsanfenotipon. kontraŭagante TGF-β-aktivecon, kies troo ekigas molekulajn signalojn respondecajn por haŭta fibrozo-komenco kaj progresado. Efektive, grava zorgo en RDEB estas la ĉeesto de inflamo kaj progresema fibrozo (indurado) de haŭto kaj mukozoj (buŝa kavo, ezofago) kiuj kaŭzas severajn malsanmanifestaĵojn, kiel ekzemple mufformaj misformaĵoj, striktecoj kaj kancero.
Heredeblaj ŝanĝoj kiuj modifas la agadon de genoj sen ŝanĝado de DNA-sekvenco estas konataj kiel epigenezaj ŝanĝoj. Ili povas kaŭzi diferencojn en modifgenoj kaj klinikaj manifestiĝoj en RDEB-individuoj. La rezultoj de nia laboro pruvas ke grava epigenetika ŝanĝo, konata kiel histonacetiligo, estas ŝanĝita en RDEB-haŭto. Krome, ni identigis du "epigenetikajn drogojn" (givinostat kaj valproic-acido) kiuj celas histon-acetiladon kaj trovis, ke ili ambaŭ povas kontraŭstari la profibrotan konduton de kulturitaj fibroblastoj de RDEB-individuoj, inkluzive de mildigo de TGF-β-agado.
Nia propono tiam celis provi la kapablon de ĉi tiuj du drogoj, jam provitaj en aliaj fibrotaj malordoj ĉe antaŭklinika nivelo, por malpliigi kaj prokrasti RDEB-malsanmanifestiĝon en RDEB-musmodelo. Ni trovis, ke valproika acido povis kontraŭstari haŭtan fibrozon kaj efike mildigi malsankomplikaĵojn, kiel ciferperdon kaj kornea cikatriĝo. Ĉi tiu drogo agas kontraŭagante TGF-β-dependajn efikojn, (nenormala matricdemetado, pliigita ĉelmultobliĝo, aktivigo de profibrotaj kaj protumorigenaj signalaj vojoj). Ĉar valproika acido estas aprobita kaj vaste uzata en klinika praktiko por ne-haŭtaj kondiĉoj, ĝi povus esti reuzita por kontraŭagi la komencon kaj progresadon de fibrozo ankaŭ ĉe RDEB-individuoj. (De 2023 fina raporto.)