Rekte al enhavo

RDEB haŭta kancero (2023)

Alta proporcio de pacientoj kun RDEB evoluigas haŭtan kanceron nomitan haŭta skvamoĉela karcinomo, kiu ofte estas mortiga. Ĉi tiu esplorado celas pliigi komprenon de la konduto de aparta molekulo kaj identigi novajn ŝancojn por estonta drog-evoluo por trakti haŭtan kanceron.

Portretbildo de profesoro Gareth Inman.

Profesoro Gareth Inman laboras ĉe la Universitato de Glasgovo, UK, pri haŭtkancero en RDEB. Substanco nomita transforma kreskfaktoro beta (TGF-β) estas trovita sur pli altaj niveloj en la haŭto de RDEB-pacientoj kun haŭta kancero. Malaktivigi TGF-β povas ĉesigi kancerĉelkreskon en kelkaj provaĵoj sed pliigi ĝin en aliaj. Antaŭ ol terapioj kiuj malaktivigas TGF-β povas esti evoluigitaj, ĉi tiu projekto helpos kompreni pli klare kiel ĝi estas implikita en la kresko kaj movado de kanceraj ĉeloj.

 

Pri nia financado

 

Esplorgvidanto Profesoro Gareth Inman
institucio Cancer Research UK Beatson Institute, Universitato de Glasgovo, Skotlando, UK
Specoj de EB RDEB
Partopreno de paciento neniu
Sumo de financado £157,138
Longo de la projekto 2 jaroj (plilongigita pro Covid)
Komenca dato 2 januaro 2019
DEBRA interna ID Inman1

 

Projektaj detaloj

Esploristoj identigis molekulojn, kiujn RDEB-kancero-ĉeloj bezonas kreski. Ili sukcesis bremsi la kreskon de RDEB-kancero-ĉeloj en la laboratorio uzante komerce haveblajn medikamentojn, kiuj malhelpas ĉi tiujn molekulojn. Unu el ĉi tiuj drogoj jam estas klinike aprobita por trakti pacientojn kun multobla sklerozo kaj povus esti reuzita por helpi homojn kun RDEB-kancero. Pli da eksperimentoj estas necesaj antaŭ ol ĉi tiu drogo povus esti donita al homoj kun RDEB-kancero en klinika provo, sed ĝi povus esti disponebla pli rapide ol nova traktado post kiam ekzistas bona indico ke ĝi helpas.

La esploristoj havas ĉelojn de dek unu RDEB-kanceroj kreskantaj en sia laboratorio kaj testis kiel ili respondas al malsamaj traktadoj. Ili identigis ses genojn, kiuj instigas RDEB-kancero-ĉelojn multipliki, kiuj povas esti bonaj celoj por terapioj.

La esploristoj publikigis siajn lastajn rezultojn en 2021.

Ĉefesploristo:

Profesoro Gareth Inman estas la Direktoro de Esplorstrategio ĉe The CRUK Beatson Institute for Cancer Research kaj Profesoro pri Ĉela Signalado en la Instituto de Kankro-Sciencoj, Universitato de Glasgovo, Skotlando. Liaj primaraj interesoj estas kompreni la rolon kiun membroj de la transformanta kreskfaktoro beta (TGFβ) familio ludas en kancerevoluo kaj progresado. Liaj studoj estas temigis skvamajn karcinomojn de la haŭto, kapo kaj kolo kaj pankreato kaj nun implikas tiujn kancerojn ekestantajn en pacientoj vivantaj kun recesiva distrofa epidermolizo buloza. Komprenante la rolon de TGFβ kiel kaj kancerreklamanto kaj kancerinhibitoro Profesoro Inman esperas evoluigi strategiojn por estonta kancerterapio.

Kunlaborantoj:

Dr Peter Bailey, Dr Karen Blyth (Glasgovo, Skotlando, UK) kaj Dr Andrew South (Thomas Jefferson University, Filadelfio, Usono).

"RDEB-pacientoj finfine profitos de ĉi tiu esplorado, ne nur en la kunteksto de kancero, sed ankaŭ la propono eble informos pri kiel TGFβ-signalado kontribuas al la laŭpaŝa difekto de ĝenerala derma arkitekturo. TGFβ-terapioj estas en klinika testo kaj ĉi tiu propono determinos kiam ili havos klinikan utilon por RDEB-pacientoj. SCC aperanta en aliaj formoj de EB ankaŭ povas profiti el ĉi tiuj studoj.

– Profesoro Gareth Inman

Grant Title: Mekanismoj de TGF-beta mediaciita tumorreklamo en RDEB cSCC.

Recessive Dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) estas heredita malsano asociita kun kronika veziketo, vundado kaj troa cikatriĝo de la haŭto. Alta proporcio de RDEB-pacientoj disvolvas haŭtan kanceron nomitan haŭta skvama ĉela karcinomo (cSCC), kiu ofte estas mortiga. Ĉeloj ene de la korpo dependas de specifaj signaloj por supervivo kaj kresko. En kancero ĉi tiuj signaloj estas aŭ perditaj aŭ povas esti altigitaj por helpi tumoran kreskon kaj disvastiĝon.

Ĉi tiu esplorgrupo kaj aliaj ĵus montris, ke specifa signala sistemo, engaĝanta molekulon nomitan Transformanta Kreskofaktoro-beta (TGF-β), estas levita en la haŭto de homoj kun RDEB-rilata cSCC. Grave, ĉi tiu grupo trovis, ke blokado de aktiva TGF-β-signalado povas malhelpi (haltigi) kancerĉelkreskon en 50% de RDEB-provaĵoj testitaj. Kurioze, bloki la signalan vojon ankaŭ povas antaŭenigi kancerĉelan kreskon en elektitaj RDEB cSCC-provaĵoj.

Ĉi tiuj observoj indikas, ke estas grave kompreni kiam kaj kiel TGF-β funkcias por antaŭenigi aŭ subpremi kancerkreskon en RDEB por ebligi identigon de pacientoj, kiuj profitos el malhelpado de ĉi tiu signala vojo. En ĉi tiu projekto, la grupo planas esplori kiel TGF-β antaŭenigas kancerkreskon kaj por atingi tion, la grupo celas evoluigi biosignojn de TGFβ-signalado uzante en vitro kaj en vivo plej altnivelajn biologiajn analizojn, (proceduroj uzataj por analizi la konduton kaj aktiveco de molekuloj).

Celo 1. Kompreni la molekulajn trajtojn (biomarkilojn) de kiel TGFβ kondutas en RDEB haŭta kancero, kiu informos la uzon de kontraŭ-TGFβ-signala terapio.

Celo 2. Kompreni la mekanismon de kiel TGFβ-signalado povas konduki al kancermigrado, invado kaj tumorkresko kaj identigi celojn por terapiaj (ekz. proteino aŭ molekulo kiu povas esti modifita uzante medikamenton aŭ traktadon por celi kancerajn ĉelojn).

Ĉi tiu esplorado provizos la bazon por plia kompreno de TGFβ-signalado en RDEB kaj povus identigi novajn celojn por estonta drogevoluo por trakti skvamajn kancerojn. Ĉi tiuj terapioj estas en klinikaj provoj en aliaj kanceroj aŭ jam estas en antaŭ-klinika evoluo. La studo ankaŭ informos pri vojoj de nova terapia disvolviĝo.

Antaŭa DEBRA-financita esplorado en TGF-β-signalado en RDEB cSCC de Profesoro Gareth Inman kontribuis al ĉi tiu nova esplorado.

Transformanta kreskfaktoro-beta (TGFβ) estas molekulo kiu veturas signalan sistemon kiu kontrolas gamon da procezoj gravaj por normala funkciado de ĉeloj. TGFβ-signalado estas engaĝita en kancerinico, evoluo kaj progresado sed ankaŭ povas subpremi tumorkreskon kaj evoluon en kunteksta dependa maniero. RDEB-pacientoj, kiuj suferas de severa haŭta vezikeca kondiĉo, disvolvas haŭtajn tumorojn, kiuj progresas rapide kaj malfacilas trakti, kio rezultigas la morton de preskaŭ 90% da pacientoj antaŭ la aĝo de 55 jaroj.

Ni kaj aliaj trovis, ke RDEB-kancero-pacientoj pliigis nivelojn de TGFβ en siaj haŭto kaj tumoroj. Estas ne klare ĉu TGFβ igas tumorojn kreski aŭ ne en kanceroj aperantaj en RDEB-pacientoj.

Uzante ĉelojn ĉerpitaj de RDEB-kancero-pacientoj, ni montris, ke medikamentoj kiuj subpremas TGFβ-signalon povus profitigi subaron de RDEB-haŭtkancero-pacientoj kie TGFβ kaŭzas tumorĉelkreskon. En malmulto de RDEB-pacientoj TGFβ eble agas por ĉesigi tumorĉelkreskon, tial uzi medikamentojn por bloki TGFβ-signaladon en tiuj pacientoj povas esti malutila.

Ni nun esploras manierojn identigi, kiuj pacientoj profitus de terapioj, kiuj celas TGFβ-signaladon kaj esploras kiel TGFβ-signalado antaŭenigas kancerkreskon por ebligi al ni identigi novajn terapiajn strategiojn. (El 2020-progresraporto).

Recessive Dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) estas heredita malsano, kiu rezultigas delikatan haŭton, kiu facile ŝveliĝas, malrapide resaniĝas kaj estas inklina al troa cikatriĝo. Alia grava komplikaĵo estas, ke alta proporcio de homoj kun RDEB disvolvos haŭtan kanceron nomatan skvamoĉela karcinomo (SCC), kiu ofte estas mortiga.

Ĉiu ĉelfunkciado estas reguligita per signaloj estantaj pasitaj ene de kaj inter ĉeloj. Ĉi tiu esplorgrupo kaj aliaj ĵus montris, ke specifa signala sistemo, engaĝanta molekulon nomitan Transformanta Kresko-Faktoro-β (TGFβ), estas grave interrompita en la haŭto de homoj kun RDEB. Grave, ni trovis, ke TGFβ povas agi por antaŭenigi kancerĉelkreskon en pli ol duono de la RDEB-provaĵoj studitaj sed ankaŭ povas malhelpi kancerĉelkreskon en iuj el la aliaj. Ĉi tiuj observoj indikas, ke estas absolute kritika kompreni kiam kaj kiel TGFβ funkcias por antaŭenigi kancerkreskon. Ni malkovris, ke TGFβ-signalado pozitive reguligas la sfingozinfosfolipidan signalan vojon kaj ke RDEB-SCC-ĉeloj postulas kaj la enzimon kiu generas la sfingozinan lipidon kaj la receptoron, kiun ĝi signalas, por kreski. Grave, estas komerce haveblaj medikamentoj, kiuj malhelpas la kinazon kaj la receptoron kaj ni trovis, ke traktado kun ĉi tiuj drogoj ankaŭ blokas la kreskon de kanceraj ĉeloj. Ekscite, la medikamento celanta la receptoron jam estas klinike aprobita por uzo en multobla sklerozo-pacientoj indikante la potencialon por rapida deplojo en RDEB-pacientoj. Antaŭ testi ĝian efikecon en klinikaj provoj en RDEB-pacientoj ni devas fari pli da eksperimentoj por plifortigi nian kazon por ĝia uzo kaj identigi kiuj pacientoj profitus de ĉi tiu drogo. (De 2024 fina raporto).