PhD: plibonigo de haŭtoriparo en JEB

Esploristoj konfirmis, ke αvβ6-integrino ĉeestas en veziketoj en haŭtaj biopsioj de pacientoj kun JEB kaj en sia modelo. Ili blokis la funkcion de αvβ6-integrino en la modelo kaj montris, ke tio plibonigas la sanon kaj riparon de la haŭto kun malpli da inflamo kaj reduktita veziketoformado.

Ĉefesploristo:

D-ro Emanuel Rognoni estas lektoro ĉe la Blizard Institute. Dum lia PhD li temigis la EB-subtipon Kindler-Sindromon kie li rivelis novan funkcion de la integrin-liga proteino Kindlin-1 por epitelia stamĉelhomeostazo antaŭenigante αvβ6 integrin-mediaciitan transformantan kreskfaktoron-β (TGFβ) aktivigon kaj epitelian Wnt signaladon. Dum lia postdoktoriĝo li plue specialiĝis pri haŭtesplorado, esplorante kiel malsamaj dermaj fibroblastaj subpopulacioj organizas kaj influas unu la alian dum evoluo kaj vundkuracado en la laboratorio de profesoro Fiona Watt (KCL). Uzante genar-kovrantajn sekvencteknologiojn, novigajn 2D/3D kulturplatformojn kaj haŭtajn transgenajn/malsanajn modelojn, lia grupo ĉe QMUL nun malkovras la molekulajn mekanismojn kaj implicojn de fibroblasta heterogeneco en haŭta sano, regenerado kaj malsano.

Kunesploristoj:

D-ro Matthew Caley estas Lektoro pri Ĉela Biologio ĉe la Blizard Institute kun pli ol jardeko da sperto en haŭtesplorado, matrica biologio kaj generado en vitro de haŭtomodeloj. Li estas aktiva ene de la britaj kaj eŭropaj haŭtaj esplorkomunumoj, komitatano de la British Society for Investigative Dermatology (BSID) kaj fondinto de la nacia esplorreto Skin Microbiome in Healthy Aging (SMiHA). Lia grupo uzas modelojn de haŭto por kompreni la molekula biologion de haŭta maljuniĝo, maloftaj genetikaj haŭtaj malsanoj kaj haŭtkancero. Lia speciala fokuso estis sur laminino 332 kaj kiel ĉi tiu proteino estas multe pli ol nur struktura proteino.

Profesoro John Marshall estas Profesoro pri Tumorbiologio kies esplorado temigas la funkcion de ĉelaj adherreceptoroj, integrinoj, en tumorĉelinvado kun pli ol 130 publikaĵoj. Li estas plej elstara eksperto en dissekcado de la funkcio kaj terapia potencialo de la epiteliĉela specifa integrino αvβ6 kiu estas tre suprenreguligita dum historestrukturado en kronikaj vundoj kaj kancero. Lia esplorado implikis multoblajn industriajn kunlaborojn kaj klinikajn provojn.

"Nia celo estas plibonigi la haŭton de pacientoj kun JEB, plibonigi vundan resanigon kaj tial redukti la riskon de infektoj kiuj povas konduki al sepso kaj antaŭtempa morto."

– Doktoro Rognoni

Subvenciotitolo: Plibonigante haŭtoregeneradon en JEB celante la integrinon αvβ6.

Junctional epidermolysis bullosa (JEB) estas malofta genetika haŭtomalsano kondukanta al ĝeneraligita veziketo kaj difektita vundkuracado. Ĉi tio estas kaŭzita de perdo de esencaj proteinoj, kiuj ankras la eksteran haŭtan tavolon al la resto de la korpo. La plej severa formo, JEB severa, estas kaŭzita de perdo de laminin-332-funkcio ŝlosila komponanto de la haŭta ankra strukturo. Pacientoj kun JEB suferas pro malsukceso prosperi, malbona vundkuracado, severa haŭtdoloro kaj alta risko de sanga veneniĝo (sepso). Beboj diagnozitaj kun JEB severa preskaŭ ĉiuj mortas antaŭ sia dua naskiĝtago kaj ĝis nun ne ekzistas efikaj traktadoj por halti aŭ kuraci ĉi tiun mortigan haŭtan malsanon. Ni identigis, ke la signala vojo de transforma kreskfaktoro beta (TGFβ) estas troaktivigita en JEB-haŭto. Ni kredas, ke tio ŝuldiĝas plejparte al la altaj niveloj de integrino αvβ6, grava reguligisto de TGFβ-signalado en haŭto, kiu ankaŭ estas observita en kronikaj vundoj, fibrozo kaj haŭtaj imunreagoj. Ni esploros la funkciojn de αvβ6 en JEB-haŭto uzante niajn en vitro ĉelkulturmodelojn (Aim-1&2) kaj uzos nian JEB-malsan modelon por kompreni la rolon de αvβ6 en normala haŭto kaj vundkuracado (Aim-3). Fine, ni blokos integrin αvβ6 en nia JEB-modelo kaj studos kiel ĝi malhelpas troaktivigon de TGFβ kaj espereble plibonigos JEB-haŭtan riparon (Aim-4). Nia antaŭ-klinika studo determinos ĉu selektema celado de αvβ6 integrino povus oferti novajn terapiajn ŝancojn en JEB kaj eble aliaj EB-tipoj kun dereguligita αvβ6 kaj TGFβ-signalado.

JEB ne estas nuntempe kuracebla kaj nunaj traktadoj fokusiĝas pri administrado de la veziketoj, kontrolado de infektoj kaj preventado de komplikaĵoj. Ĉe la radiko de la malsano estas la perdo de la ankra proteino laminin-332 de la haŭto. Niaj datumoj identigas, ke specifa ĉela adherreceptoro, nomita αvβ6-integrino, fariĝas tre plialtigita en JEB-haŭto, kiu ankaŭ estas observita en kronikaj vundoj, fibrozo kaj agresemaj tumoroj. αvβ6 integrino ne nur helpas al haŭtaj ĉeloj aliĝi kaj migri sed ankaŭ kontrolas la agadon de potencaj kreskfaktoroj, inkluzive de TGFβ. Troaktivigo de TGFβ kaŭzas vundajn resanigajn difektojn kaj haŭtinflamon. Uzante niajn unikajn antaŭklinikaj JEB-modelojn, ni determinos la rolon de αvβ6 integrino en JEB-haŭto. Ni esploros ĉu blokado de la funkcio de αvβ6 integrino havas la eblecon plibonigi vundan resanigon en JEB. Celi αvβ6-integrinon eble ne estas kuraca traktado, tamen nia aliro havas la eblecon trakti patologian kreskfaktoran signaladon kiel TGFβ kaj subteni la resanigon de vezikigita haŭto, plibonigante la vivkvaliton kaj supervivon de JEB-pacientoj. Ĉar αvβ6 integrino kaj TGFβ ankaŭ estas dereguligitaj en multoblaj EB-subtipoj, nia studo subtenos la terapian evoluon por aliaj haŭtaj vezikaj malsanoj.

La celo de ĉi tiu projekto estas esplori ĉu celado de la specifa ĉeladheriĝa receptoro, nomata αvβ6 integrino, kapablas plibonigi la haŭton en la genetika haŭta veziketa malsano Junctional epidermolysis bullosa (JEB). Nia plano estas esplori la funkciojn de αvβ6 en JEB-haŭto uzante niajn in vitro ĉelkulturmodelojn (Celo-1&2) kaj uzi nian JEB-malsanmodelon por kompreni la rolon de αvβ6 en normala haŭto kaj vundresaniĝo (Celo-3). Fine, ni blokos integrinon αvβ6 en nia JEB-modelo kaj studos kiel ĝi malhelpas troaktivigon de la transformanta kreskofaktoro beta (TGFβ) signalado kaj plibonigas JEB-haŭtriparon (Celo-4).

Komence de la projekto, ni varbis tre talentan doktoriĝanton, kiu tuj engaĝiĝis kun la projekto post kompletigo de ĉiuj necesaj trejnadkursoj. Pro restrukturado de la instalaĵoj de QMUL, ni decidis prioritatigi la en vivajn eksperimentojn (Celo-3 kaj Celo-4). Ĉi tie ni komencis per plua analizo de la ĉeesto de integrino αvβ6 en vundita kaj nevundita haŭto en nia modelo de JEB-malsano, kiu estas precipe alta en veziketita haŭto. Ni ankaŭ konfirmis, ke αvβ6-integrino ankaŭ esprimiĝas en veziketoj en haŭtaj biopsioj de pacientoj kun JEB. Ni kompletigis la unuajn eksperimentojn blokante la funkcion de αvβ6-integrino en nia modelo de JEB-malsano dum du semajnoj, kaj ni povis observi konsiderindan plibonigon de la haŭta sano kaj riparo de JEB-haŭto. Interese, la JEB-haŭto estis ne nur malpli fibroza kaj inflama, sed ankaŭ ni observis redukton de haŭtaj veziketoj kaj ilia severeco. Ni nun daŭrigas nian analizon por esplori kiel αvβ6-inhibicio ŝanĝas haŭtan inflamon kaj plibonigas haŭtan sanon. Ni estas aparte interesitaj pri testado de pli longdaŭraj traktadoj por bloki αvβ6-integrinon kaj kiel ĝi plibonigos la resaniĝon de malfermaj vundoj.

Dum en ĉi tiu unua jaro la doktoriĝanto fokusiĝis pri la analizo de la en vivaj eksperimentoj, ŝi ankaŭ komencis esplori la molekulan funkcion de integrino αvβ6 (Aim-1&2) establante multajn necesajn eksperimentajn ilojn en la laboratorio. Grave, la doktoriĝanto sukcese submetis kaj pasis sian 9-monatan doktoran progresadon viva. Grava kulminaĵo por la studentino estis prezenti siajn ekscitajn rezultojn de sia unua jaro ĉe unu el la ĉefaj haŭtaj konferencoj en Britio en aprilo de ĉi tiu jaro, kie ŝia abstraktaĵo estis tuj elektita por parola prezento. Krome, la doktoriĝanto kaj la ĉefa esploristo produktis du blogajn artikolojn de DEBRA UK (https://www.debra.org.uk/repairing-skin-cells/ kaj https://www.debra.org.uk/improving-eb-wound-healing/) pri ĉi tiu projekto, kaj ni ambaŭ ankaŭ partoprenis en PPI-agadoj de aliaj EB-bonfaradoj, kiel ekzemple la familia tago CureEB, por plue disvastigi nian EB-esploradon al la pli vasta publiko. (El la progresraporto de 2025.)