Rekte al enhavo

Brunton 1 (2018)

Difinante la rolon de kindlin-1 en la reguligo de mikrotubula stabileco kaj mitozo.

Pri nia financado

Esplorgvidanto Profesoro Valerie Brunton, Profesoro pri Kancero-Terapeŭtiko
institucio Edinburgh Cancer Research Centre, Instituto de Genetiko kaj Molekula Medicino, Universitato de Edinburgo
Specoj de EB Epidermolysis Bullosa, Kindler-Sindromo
Partopreno de paciento N / A
Sumo de financado £191, 838

 

Projektaj detaloj

Kindler-sindromo (KS), nomita laŭ la kuracisto kiu unue priskribis ĝin, estas speco de epidermoliza buloza (EB) en kiu la haŭto estas delikata, sentema al lumo kaj veziketoj en respondo al traŭmato. Dum la persono maljuniĝas, ilia haŭto maldikiĝas, igante ĝin vundebla al damaĝo. Pacientoj kun KS ankaŭ estas pli sentemaj al evoluigo de speco de haŭta kancero nomita skvama ĉela karcinomo. KS estas kaŭzita de heredado de misfunkciado en geno nomita KIND1 (aŭ FERMT1) kiu normale kontrolas produktadon de proteino: Kindlin-1.Ĉi tiu aparta proteino estas grava en la procezoj de ĉela divido (konata kiel mitozo) kaj kresko en haŭtaj ĉeloj. La misa geno produktos Kindlin-1-proteinon, kiu ne funkcias ĝuste, kontribuante al la maldika kaj delikata haŭto. Tamen, la maniero kiel Kindlin-1 kontribuas al ĉi tiuj procezoj sur la molekula nivelo ankoraŭ ne estas plene komprenita. 

Oni komprenas, ke Kindlin-1 estas "adaptiga" proteino, kio signifas, ke ĝi funkcias ligante al aliaj proteinoj en la ĉelo. Ĉi tiu projekto volis kompreni kiel Kindlin-1 interagas kun aliaj proteinoj implikitaj en ĉela divido. La grupo havas teknikojn disponeblaj en sia laboratorio, kiuj ebligis ilin identigi kiuj proteinoj interagas inter si kaj ankaŭ kie ene de la ĉelo okazas la interagoj.

Normalaj haŭtaj ĉeloj estis komparitaj kun tiuj de homoj kun KS por akiri sciojn pri la paŝoj en ĉela divido, kiuj ne funkcias ĝuste en KS-haŭto. Laboru por pliigi nian komprenon pri kiel Kindlin-1-funkcioj kontribuas al nia kapablo elpensi manierojn, kiel ni povas trakti ĉi tiun malsanon.

Komencaj observoj montris, ke manko de Kindlin-1 reduktis la nombron da ĉeloj, kiuj kapablas trapasi ĉeldividon (mitozo) kaj tiel, multobligi, kio povus respondeci pri la maldika (atrofa) haŭto vidita en KS-pacientoj. Plia enketo en la procezon de ĉeldividiĝo rivelis ke Kindlin-1 kontrolas mikrotubulstabilecon. Mikrotubetoj estas implikitaj en konservado de la strukturo de la ĉelo kaj estas la plej grava komponento de la mitoza "spindelo" kaj estas necesaj por apartigi kromosomojn dum mitozo kiu permesas al la ĉeloj dividiĝi sukcese kaj ĝuste. La mitota spindelo havis pli altan ŝancon esti mis-orientita kaj malstabila en ĉeloj malhavantaj Kindlin-1. Kindlin-1 estas grava ĉar ĝi helpas disponigi stabilecon per ligado al mikrotubetoj, kritika por konservi la strukturon de la ĉelo kaj ĉela divido. En KS kie la haŭto de pacientoj ne havas Kindlin-1, estas reduktita ĉela divido, malpli da ĉeloj, kiujn ni nun scias, povas rezultigi maldikan aŭ atrofian haŭton.

Por pli bone kompreni, al kio aliaj proteinoj ligiĝas Kindlin-1 dum ĉela divido; la teamo faris ampleksan analizon. Identiginte devigajn partnerojn de Kindlin-1, ili establis ke Kindlin-1 ligas al ŝlosila reguligisto de ĉelcikloprogresado nomita CDK. CDK kontrolas la transiton de ĉeloj tra la ĉelciklo kiu estas la procezo per kiu ĉeloj dividiĝas.

Ili ankaŭ trovis, ke ĉeloj de la haŭto de pacientoj kun KS estas pli sentemaj al Ultraviola (UV) damaĝo. UV-surradiado (sunlumo) kaŭzas damaĝon al DNA kaj kondukas al ĉeloj mortantaj kaj Kindlin-1 kapablas protekti ĉelojn kontraŭ ĉi tiu damaĝo. KS-pacientoj pliigis fotosensivecon, kio signifas, ke ili estas pli sentemaj al UV-lumo. Oni pensas, ke Kindlin-1 protektas haŭton kontraŭ UV-damaĝo aktivigante postvivajn vojojn en ĉeloj. Tiuj postvivpadoj estas ligita serio de proteinoj ene de ĉeloj kaj ilia agado sendas postvivsignalojn al la ĉeloj. La teamo identigis tian proteinon nomitan ERK, kiu estas implikita en ĉi tiu postviva vojo, kie la agado estas reguligita de Kindlin-1. 

Dum la teamo lernis pli pri la ĉelaj procezoj implikitaj en KS, ili nun devas establi ĉu, kaj kiel, iuj el ĉi tiuj proteinoj aŭ signoj efikas la malfortikecon de KS-haŭto. La teamo esperas, ke identigante proteinojn aŭ markilojn subtenantajn ĉelan stabilecon aŭ supervivon, ĉi tio eble permesos al ni identigi celojn por kuracado estonte.

La bildo montras fluoreska mikroskopiovidon de ĉelo, elstarigante la mitotan spindelon en verda. La spindelfibroj, kiuj estas esencaj por kromosoma apartigo dum ĉeldividiĝo, estas klare videblaj, radiante de kontraŭaj polusoj direkte al la centro de la ĉelo. La fono estas malhela, emfazante la verdan fluoreskecon de la spindelstrukturo.

Kindlin-1 asocias kun mikrotubetoj ĉe la mitota spindelo - Ĝentileco de profesoro Brunton

"Nia esplorado identigis kiel Kindlin-1 kontrolas gravajn procezojn en ĉeloj, kiuj permesas ilin kreski kaj ankaŭ protektas sin kontraŭ UV-damaĝo. Ni nun devas kompreni kiel ni povas restarigi ĉi tiujn procezojn en homoj kun KS por provizi tre bezonatajn traktadojn."

Profesoro Valerie Brunton

Kappafo de profesoro Valerie Brunton, rekte alfrontante la fotilon kaj ridetante

Profesoro Valerie Brunton estas Prezidanto de Kancero-Terapeŭtiko ĉe la Universitato de Edinburgo. Ŝiaj interesoj estas en komprenado de la biologio de Kindler-Sindromo, haŭta atrofio (malfortiĝo) kaj fotosentemo kun pliigita risko de evoluigado de haŭta skvamoĉela kancero. Ŝia esplorado celas identigi la ŝlosilajn molekulajn vojojn, kiuj submetas la patologion de Kindler-Sindromo por helpi identigi manierojn trakti ĉi tiun malsanon.