Rekte al enhavo

Plibonigita veziktraktado por EBS

Unua paŝo en la evoluo de nova maniero trakti EBS-vezikojn uzante substancojn kiuj ŝanĝas la DNA de haŭtaj ĉeloj por plibonigi vivokvaliton por infanoj kaj plenkreskuloj suferantaj de ĉi tiu kondiĉo.

Persono portanta blankan laboratoriomantelon sidas antaŭ laboratoria ekipaĵo, ridetante al la fotilo.

Profesoro John Connelly laboras ĉe Queen Mary University, Londono, UK pri ĉi tiu projekto por studi EBS-vezikecan resanigon en la laboratorio. Panelo de eblaj traktadoj estos provita sur haŭtaj ĉeloj kreskigitaj en pladoj en la laboratorio por identigi tiujn, kiuj povas ŝanĝi la DNA-strukturon kaj povus esti progresitaj al plia testado. Legu pli pri la projekto de niaj kunfinancantoj kaj la blogo de nia esploristo.

 

Pri nia financado

 

Esplorgvidanto Profesoro John Connelly
institucio Blizard InstitutoUniversitato Queen Mary de Londono, UK
Specoj de EB EBS
Partopreno de paciento Ne
Sumo de financado 199,752 £ (kunfinancita kun Ago Medicina Esploro por Infanoj)
Longo de la projekto 3 jaroj
Komenca dato 1 septembro 2023
DEBRA interna ID GR000021

 

Projektaj detaloj

En la unua jaro de ĉi tiu projekto, esploristoj kreskigis haŭtajn ĉelojn de homoj kun EBS kaj ankaŭ ŝanĝis haŭtajn ĉelojn kiuj jam bone kreskas en la laboratorio por igi ilin konduti kiel ĉeloj de homoj kun EBS. Ili uzis ĉi tiujn ĉelojn por modeligi vundan resanigon, vidante kiom longe necesas ilin por fermi grataĵon en tavolo de kreskantaj ĉeloj. Komencaj studoj identigis diferencojn en EBS-ĉeloj kompare kun la normalaj ĉeloj kaj la sekva etapo de la projekto vidos ĉu traktadoj povas inversigi ĉi tiujn diferencojn kaj plibonigi la agadon de ĉi tiuj ĉeloj en la vundkuraca modelo.

Esploristoj prezentis sian projekton kiel a afiŝo en aprilo 2024.

Ĉefesploristo:

Profesoro John Connelly estas gvidanto en haŭta mekanobiologio kaj ĉela mekano-sensado. Lia laboratorio utiligas gamon da en vitro-modeloj por dissekci la mekanismojn de kiuj haŭtĉeloj sentas kaj respondas al mekanikaj signalvortoj kaj la rolo de tiuj signaloj en haŭta sano kaj malsano.

Kunesploristoj:

Profesoro David Kelsall estas fakulo pri homaj genetikaj haŭtaj malsanoj. Lia laboratorio utiligas genomajn kaj ĉelbiologiajn metodojn por esplori la patogenezon de homaj haŭtaj malsanoj.
Prof Julien Gautrot estas fakulo pri biomaterialoj, kaj lia laboratorio disvolvas novajn materialojn por ĉelo kaj gena livero. Krome, li havas kompetentecon pri organo-sur-blato teknologio, kaj lia teamo realigis novajn sistemojn por haŭtomodelado kaj mekanika funkciigo.

Kunlaborado:

Profesoro Adrian Heagerty, Universitato de Birmingham.

"Ĉi tiuj studoj estos la unua paŝo en evoluo de nova aliro al traktado de EBS kaj metus la bazon por la tradukado de ĉi tiuj terapioj en paciencan profiton."

– Profesoro John Connelly

Subvenciotitolo: Celante epigenetikan genreguligon en epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex (EBS) estas malofta genetika haŭtomalsano kaŭzita de keratinmutacioj en la epidermo, kaj de naskiĝo rezultigas delikatan haŭton kiu estas ema al dolora veziketo. Nuntempe ne ekzistas kuraco kontraŭ EBS, kaj novaj terapioj por modifado de la severeco de la malsano havas la eblecon disponigi gravajn avantaĝojn kaj plibonigi la vivokvaliton por infanoj kaj familioj suferantaj de ĉi tiu malsano. Lastatempaj studoj de nia laboratorio identigis apartajn ŝanĝojn kaj en la kernoj de ĉeloj kun keratinaj mutacioj, igante nin hipotezi, ke nuklea strukturo kaj DNA-organizo kontribuas al la simptomoj kaj severeco de EBS. Plie, ni proponas, ke la uzo de ekzistantaj kunmetaĵoj konataj kiel "epigenetikaj inhibidores", kiuj reguligas DNA-pakadon ene de la nukleo, havu la eblon korekti nuklean strukturon en EBS-keratinocitoj kaj plibonigi vezikecan riparon. Ĉi tiu projekto do celas karakterizi la molekulajn nivelŝanĝojn en nuklea organizo kaŭzitaj de EBS-mutacioj kaj efektivigi komencan testadon de elektita panelo de epigenetikaj inhibitoroj por vidi ĉu ili povas plibonigi vundan resanigon kaj vezikezolucion en la laboratorio. Ĉi tiuj studoj estos la unua paŝo en evoluo de nova aliro al traktado de EBS kaj metus la bazon por la tradukado de ĉi tiuj terapioj en paciencan profiton. La sekvaj paŝoj post ĉi tiu studo estos elekti la plej efikajn drogojn kaj porti ilin antaŭen al pliaj provoj kaj klinikaj provoj.

La ĝenerala celo de ĉi tiu projekto estas kompreni kiel epidermolysis bullosa simplex (EBS) influas genekspresion en keratinocitoj kaj esplori ĉu speciala klaso de medikamentoj konataj kiel "epigenetikaj inhibitoroj" povus helpi korekti genekspresion kaj helpi antaŭenigi vezikecan resanigon en EBS. La specifaj celoj de la projekto estas unue karakterizi kiel genreguligo estas ŝanĝita en EBS-ĉeloj kaj determini la rolon de epigenetikaj faktoroj, kiu rilatas al kiel DNA estas pakita ene de la nukleo. Ni tiam planas esplori kiel traktado kun panelo de malsamaj epigenetikaj inhibitoroj influas vundan resanigon kaj 3D-histan strukturon uzante niajn inĝenierajn haŭtajn modelojn en la laboratorio.

Dum la unua jaro de la projekto, ni koncentriĝis pri starigo de ŝlosilaj iloj kaj optimumigo de eksperimentaj protokoloj por efektivigi ĉi tiujn studojn. Tiu laboro inkludis realigi novajn keratinocitliniojn kun du malsamaj keratinmutacioj, konataj kaŭzi EBS, kaj iliajn genetike egalitajn kontrolojn. Ni nun konfirmis, ke ĉi tiuj ĉeloj esprimas similajn nivelojn de la mutaciulo kaj normala keratinoj kaj ke enkonduko de la mutaciulo keratino induktas la formadon de keratinaj agregaĵoj, kiel estas observita en pacienca haŭto kaj kulturitaj ĉeloj. Ni ankaŭ akiris novajn pacient-derivitajn ĉelliniojn kun kongruaj mutacioj kaj optimumigis iliajn kulturkondiĉojn, kaj ni starigis analizojn por analizi gratvundfermaĵon kaj 3D-kultivajn modelojn uzante ĉiujn ĉi tiujn ĉelojn.

Ni lastatempe komencis karakterizi la efikojn de keratinaj mutacioj en la inĝenieritaj linioj sur epigenetikaj faktoroj en keratinocitoj. Komencaj studoj indikas ke EBS-mutacioj kaŭzas plurajn rimarkindajn ŝanĝojn en la strukturo kaj organizo de la nukleo en keratinocitoj. Ĉi tiuj trovoj faris bonajn kontribuojn al la unua celo de la projekto, karakterizante la epigenetikan staton de EBS-keratinocitoj. Kun la optimumigitaj kulturkondiĉoj kaj analizoj notitaj supre, ni nun estas bone lokitaj por esplori la efikon de ĉi tiuj epigenezaj ŝanĝoj sur ĉela kaj hista funkcio kaj ĉu ili povas esti modifitaj de epigenetikaj inhibidores por plibonigi vundan resanigon en la sekva etapo de la projekto. (De 2024 progresraporto.)