Ĉi tiu retejo uzas kuketojn por ke ni povu provizi al vi la plej bonan sperton de ebla uzanto. Kuket-informoj konserviĝas en via retumilo kaj plenumas funkciojn kiel rekoni vin, kiam vi revenos al nia retejo kaj helpas nian teamon kompreni, kiujn sekcioj de la retejo vi plej interesas kaj utilas.
Imunsistema implikiĝo en RDEB (2023)
Ĉi tiu esplorado helpos nin kompreni kiel la kronika inflamo en RDEB povus esti kaŭzita kaj, en la estonteco, simptomoj kiel doloro, malfortiga cikatro kaj haŭta kancero traktitaj kaj malhelpitaj.
Projekta resumo
D-ro Yanling Liao kaj Prof Mitchell Cairo laboras ĉe New York Medical College, Usono studante inflamon en recesiva distrofa epidermolizo bullosa (RDEB). Inflamo estas kiel niaj propraj imunsistemoj reagas al vundo aŭ infekto kaj ĝi kutime ĉesas post kiam la vundo resaniĝas. Se ĝi ne ĉesas, ĝi povas kaŭzi daŭran damaĝon, cikatriĝon (fibrozo) kaj povas kontribui al la disvolviĝo de haŭta kancero. Ĉi tiu laboro estas studi modelan haŭton kun rompita COL7A1-geno por vidi kiel ĉi tiu kronika inflamo en RDEB povus esti kaŭzita kaj, en la estonteco, traktita kaj malhelpita.
Pri nia financado
Esplorgvidanto | D-ro Yanling Liao |
institucio | Novjorka Medicina Kolegio, Novjorko, Usono |
Specoj de EB | RDEB |
Partopreno de paciento | Neniu. Ĉi tio estas antaŭklinika laboro ne implikanta homojn |
Sumo de financado | €250,000 kunfinancita kun DEBRA Irlando |
Longo de la projekto | 3 jaroj |
Komenca dato | Julio 2020 |
Debra interna ID | Liao1 |
Projektaj detaloj
Ĉi tiu esplorado trovis, ke RDEB-haŭtaj ĉeloj jam havas ŝanĝojn, kiuj permesus al kancero kreski kaj disvastigi antaŭ ol estas videbla haŭta kancero. Frua traktado por redukti ĉi tiujn ŝanĝojn povas malhelpi haŭtan kanceron aŭ malrapidigi ĝin.
RDEB-simptomoj, kiuj estas kaŭzitaj de la natura procezo de inflamo de la haŭto, povas esti helpitaj de kontraŭinflamaj medikamentoj, kiuj reduktas specifajn substancojn en la haŭto, precipe unu nomata interleukin-1.
La rezultoj de ĉi tiu esplorado estis publikigitaj en septembro 2023. Artikolo pri la trovoj por laikaj publikoj Ankaŭ estas havebla.
Ĉefa Esploristo: D-ro Yanling Liao, Lektoro de Pediatrio.
D-ro Yanling Liao akiris sian Licencion pri Scienco en Biologio ĉe Xiamen University, PR Ĉinio kaj ŝian PhD de la Sekcio de Biokemio ĉe Albert Einstein College of Medicine, New York, esplorante la mekanismon de RNA-transskriba reguligo. Ŝi faris sian postdoktoran trejnadon en la laboratorio de D-ro Helen Blau ĉe la Sekcio de Imunologio kaj Mikrobiologio ĉe Universitato Stanford Lernejo de Medicino, Kalifornio, kaj poste aliĝis al la laboratorio de D-ro Mitchell Cairo en la Sekcio de Pediatrio, Columbia University Medical Center, New York. D-ro Liao iĝis Esplora Asistanto-Profesoro pri Pediatrio en 2011 kaj Asistanto Profesoro pri Pediatrio en 2014 ĉe New York Medical College, kie ŝia ĉefa esplorado estis koncentrita pri antaŭklinika evoluo de stamĉeloj kaj proteinterapioj por RDEB.
Kunenketisto: Profesoro Mitchell Cairo, Asociita Prezidanto de la Sekcio de Pediatrio & Profesoro pri Pediatrio, Medicino, Patologio, Mikrobiologio, Imunologio, Ĉelbiologio kaj Anatomio ĉe NYMC.
Profesoro Mitchell Cairo estas nuntempe la Asociita Prezidanto kaj Profesoro (kun permanenta ofico) en la Sekcio de Pediatrio ĉe New York Medical College (NYMC). Liaj kromaj nunaj gvidaj pozicioj inkluzivas esti la Ĉefo de la Dividado de Pediatria Hematologio, Onkologio kaj Stam Cell Transplantation, Programa Direktoro de la Plenkreskulo kaj Pediatria BMT-Programo, Direktoro de la Infanaĝo kaj Adoleska Kancero kaj Sango-Malsano-Centro, Medicina kaj Scienca Direktoro de la GMP Cellular kaj Tissue Engineering Laboratory en Westchester Medical Center (WMC), Medicina Direktoro de la WMC Hematoterapia Programo kaj Prezidanto de la WMC Plenkreskulo kaj Pediatric Cancer Program. La kromaj akademiaj nomumoj de D-ro Kairo inkluzivas esti Profesoro pri Medicino, Patologio, Mikrobiologio kaj Imunologio kaj Ĉela Biologio kaj Anatomio kaj Publika Sano ĉe NYMC.
"Estis bone rekonite ke kronika inflamo kaj fibrozo kontribuas al skvamĉela karcinoma evoluo en pacientoj kun RDEB. La inflama respondo, kiu estas natura defenda sistemo en nia korpo, supozeble estas solvita post defendado de infekto kaj/aŭ vundo, tamen ĝi ne estas solvita en pacientoj kun RDEB. Anstataŭe, ĝi evoluas en nedeziratan kronikan kondiĉon en ĉi tiuj pacientoj. Kiel tia, niaj esploroj helpos nin identigi kiel imunĉeloj en la haŭto ŝanĝiĝas kun la tempo responde al ŝanĝoj ene de la derma mikromedio. Ĉi tiu esplorado helpos nin kompreni la mekanismon de kronika inflamo kaj identigi novajn celojn por la traktado aŭ antaŭzorgo de kronika inflamo kaj fibrozo en pacientoj kun RDEB."
D-ro Yanling Liao
Subvencio: Identigante denaskajn kaj adaptajn imunajn mekanismojn asociitajn kun fibrozo en bestaj modeloj de RDEB
Estas du specoj de inflamo, la unua estas mikroba mediata (ekz. la ĉeesto de bakterioj), kaj la alia estas en la foresto de mikrobaj organismoj, ankaŭ nomita sterila inflamo. Difina trajto de sterila inflamo estas, ke ĝi ofte povas rezultigi kronikan inflaman procezon kaj fibrozon. Surbaze de niaj antaŭklinikaj studoj, eblas, ke pacientoj kun RDEB povus naskiĝi kun sterila inflamo kaj plue esti konfuzitaj de mikroba-mediata inflamo pro la manko de Kolageno 7. Ĉi tio pridubas la ĉieajn defiojn asociitajn kun EB - multe pli. ol nur problemo kun la haŭto kaj mukozo. Daŭra kaj nesolvita inflamo tiam kondukas al kronika problemo, fibrozo kaj finfine povas esti ligita al la evoluo de skvamoĉela karcinomo. Tial estas esence kompreni la mekanismojn de ĉi tiu frua inflama procezo. La proponitaj studoj implikos RDEB-modelon al kiu mankas COL7A1 por esplori kiajn tipojn de imunĉeloj infiltras la haŭton sub sterilaj kondiĉoj.
La grupo ankaŭ rigardos, kiaj molekulaj signaloj induktas ilian enfiltriĝon, kiel ili interagas unu kun la alia kaj kun la haŭta mikromedio. Surbaze de ĉi tiuj rezultoj, ili esploros ĉu la molekulaj signaloj povas esti haltigitaj aŭ malrapidigitaj por subpremi la disvolviĝon de kronika inflamo kaj fibrozo.
Elementoj de la du specoj de imuna respondo (denaska kaj adapta), ambaŭ pruviĝis ludi gravan rolon en ekigado de fibrozo en multaj organsistemoj kiel ekzemple pulmo kaj hepato. Tamen, ilia rolo en kronika inflamo kaj fibrozo en RDEB restas nebone komprenita.
La proponitaj studoj esploros la sekvencon de imunreagoj kaj ilian korelacion kun signala transdukto en la haŭto por kompreni progresadon kaj ŝanĝon de la imuna respondo.
Oni esperas, ke determinante la signalajn vojojn, ĉi tiu laboro rivelos la mekanismojn, kiuj korelacias kun inflamo kaj fibrozo, identigos eblajn celojn por frua interveno kaj disvolviĝo de novaj kaj pli efikaj imunterapioj en RDEB.
Inflamo estas la natura defenda sistemo de la korpo kontraŭ infekto kaj/aŭ vundo. Tamen, multaj studoj pruvas ke haŭtaj skvamoĉelaj karcinomoj en pacientoj kun RDEB ekestas ĉe lokoj de konstanta kronika inflamo. La haŭto de pacientoj kun RDEB estas rilata al traŭmat-induktitaj lezoj same kiel mikroba koloniigo. Kiel la inflamaj respondoj evoluas en nedeziratan kronikan kondiĉon en pacientoj kun RDEB ne estas klare pliklarigita. En ĉi tiu studo, ni trovis ke, eĉ antaŭ ol tumoroj okazas, dermaj ĉeloj jam elmontras trajtojn kiuj subtenas tumoran kreskon kaj metastazon, similajn al tiuj observitaj en tumor-kreskanta haŭto. Ĉi tiuj trajtoj inkluzivas ŝanĝitan uzon de energio (anaeroba metabolo), proliferajn epidermajn ĉelojn, plifortigitan imunĉelan proliferadon kaj aktivigon, fibroblastan aktivigon, plifortigitan angiogenezon ktp. Niaj datumoj montris, ke ĉi tiu tumoro subtenanta RDEB-dermal-niĉo (dermal mikromedio) estis establita antaŭ la komenco. de tumortransformo kaj sugestas ke frua interveno por moduli tiun derman mikromedion estas necesa por la individuoj kun RDEB, por eventuale prokrasti aŭ malhelpi tumorevoluon.
Ni ankaŭ mezuris malsamajn perantojn de inflamo en la haŭto kaj identigis interleukin 1 (IL-1α) kiel grava faktoro (citokino), kiu iniciatis la inflamajn respondojn de naskiĝo kaj plue konservis la kronikan inflamon kun aliaj inflamaj citokinoj (kiel IL-6 kaj TNF). Ni ankaŭ validigis la efikojn de IL-1α pri modifado de la fenotipoj de RDEB-fibroblastoj. Niaj studoj sugestas, ke inhibicio de IL-1α, aŭ en kombinaĵo kun inhibidores kontraŭ aliaj citokinoj, kiuj aperis en pli posta tempopunkto ol IL-1α, povas funkcii kiel efika kontraŭinflama terapio. La rezultoj de ĉi tiu esplorado estis publikigitaj interrete.
Nia studo koncentriĝas pri komprenado de la mekanismo de inflamo en RDEB-musmodeloj. Ni ekzamenis la genojn esprimitajn en individuaj ĉeltipoj (kiel epidermaj ĉeloj, dermaj ĉeloj, imunĉeloj, nervaj ĉeloj kaj vaskulaj ĉeloj ene de la haŭto) en RDEB-musoj kaj komparis ilin kun la sanaj musoj. Ni trovis, ke ĉiuj ĉeloj spertis metabolan ŝanĝon al aeroba glikolizo, en respondo al la hipoksio (malpli oksigeno) derma medio. Plifortigita glikolizo estas elstara trajto de kanceraj ĉeloj kaj celo por kancerterapio. Ni postulas, ke hipoksio induktita signalado kaj glikolizo ankaŭ povus esti la celo por terapia interveno en RDEB. Ni ankaŭ trovis iun unikan genesprimon aŭ ĉelpopulaciojn en RDEB kiuj rilatis al la patologia evoluo de RDEB. Surbaze de pliigita esprimo de pluraj faktoroj kiuj estas en la negativa reago, ni povas imagi, ke la RDEB-haŭto provas kompensi la histan damaĝon kreante imunsubpreman medion por antaŭenigi vundan resanigon.
Tamen, ĉi tio kostas malpliigi T-ĉelfunkcion (kiel pruvite per pliigita PD-1-esprimo sur T-ĉeloj, kio estas mekanismo por tumorevado) kaj pliigita risko por kancero-evoluo. Aliflanke, ĉi tio malfermas eblon por PD-1-blokado por revigligi T-ĉelfunkcion en RDEB. Ekzistis ankaŭ aktivigo de malsamaj signalaj vojoj en respondo al inflamo. Ni provas identigi kiajn faktorojn mediacias ĉiun vojon kaj en kiu tempo la faktoroj aperas kaj/aŭ malaperas. Ĉi tio provizos al ni celojn por terapia interveno. Ĝis nun, unu el la promesplenaj faktoroj, kiuj povas esti terapia celo, estas interleukin (IL)-1a, kies nivelo estis signife pli alta ol ĉiuj aliaj inflamaj faktoroj ĉe novnaskito kaj daŭre pliiĝis kun aĝo. Ĝi verŝajne estas danĝersignalo en RDEB frue, kiu aktivigas ĉiujn sekvajn inflamajn kaskadojn. La alia danĝersignalo povus esti imuna faktoro nomata kompleta 3 (C3). Tiu faktoro estis identigita en la veziklikvaĵo de la novnaskitaj RDEB-musoj kaj estis altagrade esprimita en speciala fibroblasto (dermalĉeloj) populacio kiu dividas similajn trajtojn kiel kio estus trovita en kancer-rilataj fibroblastoj.
Niaj estontaj studoj determinos la efikojn de blokado de IL1a kaj C3 pri subpremado de inflamo en RDEB. (De 2022 progresraporto.)