Rekte al enhavo

Traktado de DEB-juko kun stamĉeloj (2022)

Ĉi tiu projekto celas kompreni kaj redukti (uzante ĉelojn de osta medolo de homoj, kiuj ne havas EB), la jukadon kiu havas amasan efikon al la vivokvalito de homoj kun EB.

Projekta resumo

Kappafo de profesoro John McGrath portanta blankan ĉemizon kaj ridetanta al la fotilo

Kappafobildo de profesoro Jemima Mellerio en burgonja ĉemizo kaj nigra blazero ridetas antaŭ teksturita griza muro.

Profesoro John McGrath kaj Profesoro Jemima Mellerio laboras ĉe King's College, Londono, UK pri ĉi tiu duparta projekto por unue kompreni jukadon (PRUMEC) poste por vidi ĉu meti ĉelojn de osta medolo de homoj kiuj ne havas EB en la sangon de homoj kiuj ĉu havas EB povas redukti simptomojn de jukado (PRUSTEM). La projekto komparos haŭton kaj sangon de homoj kun distrofa EB pruriginosa (subspeco de DEB, kiu kaŭzas precipe jukan haŭton), regulan DEB kaj tute ne EB kaj petu ilin plenigi demandarojn antaŭ kaj post kiam la grupo DEB-pruriginosa ricevas la ĉelan terapion. Se la ĉelterapio funkcias, ĝi povas esti evoluigita en rutinan klinikan prizorgon por DEB-pacientoj.

Pri nia financado

Esplorgvidanto Profesoro John McGrath kaj Profesoro Jemima Mellerio
institucio St John's Instituto de Dermatologio, Kings College, Londono, UK
Specoj de EB DEB - subtipo pruriginosa (DEB-p)
Partopreno de paciento Jes
Sumo de financado

£497,360

Longo de la projekto 2.5 jaroj (plilongigita pro Covid)
Komenca dato Eble 2018
Debra interna ID
McGrath21

Projektaj detaloj

Tri grupoj de homoj estis implikitaj en la PRUMEC-studo: homoj kun DEB-pruriginosa, kaj du "kontrolaj" grupoj: homoj kun DEB (ne pruriginosa) kaj volontuloj sen EB.

La rezultoj de komparado de haŭto kaj sangospecimenoj de la tri grupoj sugestis ke imunsistemaj respondoj (inflamo) en la haŭto, prefere ol en la sango, kaŭzis la jukon. Ĉi tiu inflamo estis de du ŝlosilaj tipoj, unu implikita en ekzemo kaj la alia implikita en psoriasis, sugestante ke medikamentoj por ĉi tiuj kondiĉoj povus esti reuzitaj efike por trakti EB-jukon.

La esploristoj planas fari klinikajn provojn por pruvi, ke ĉi tiuj drogoj funkcias en EB, por ke, estonte, ili estu licencitaj kaj rutine uzataj por plibonigi EB-kvaliton de vivo.

La esploristoj publikigis recenzon en la revuo de Brita Asocio de Dermatologio en 2021 kaj ankaŭ kelkaj rezultoj en artikolo titolita "Transcriptomic profilado de recesiva distrofa epidermolizo bullosa vundita haŭto elstarigas medikamentajn reuzeblajn ŝancojn por plibonigi vundresanigon".

Esplorgvidantoj:
Profesoro John McGrath MD FRCP FMedSci estas Profesoro pri Molekula Dermatologio ĉe King's College kaj Kapo de la Genetika Haŭta Malsano-Unuo, same kiel Ĉefkonsultisto Dermatologo ĉe la Instituto de Dermatologio de St John, la NHS Foundation Trust de la Ulo kaj St Thomas en Londono. Li antaŭe estis DEBRA-financita juniora EB-esploristo kaj laboris pri EB-esplorado dum pli ol 25 jaroj. Li nun gvidas kaj kunlaboras en pluraj Naciaj kaj Internaciaj projektoj por evoluigi genajn, ĉelojn, proteinojn kaj medikamentajn terapiojn kiuj povas konduki al pli bonaj traktadoj por homoj vivantaj kun EB.

Prof Jemima Mellerio estas Konsultisto Dermatologo kaj profesoro ĉe la Instituto de Dermatologio de St John, la NHS Foundation Trust de Guy kaj St Thomas. Ŝi havas pli ol 20 jarojn laborantajn klinike en la kampo de EB kaj aliaj genetikaj haŭtaj malsanoj, same kiel esplorfonon rigardantan la molekulan bazon de malsamaj specoj de EB, kaj klinikajn provojn en pli novajn terapiojn por EB kiel ekzemple fibroblasto kaj mezenkima stroma ĉelo. terapio. Ŝi dediĉas sin al daŭrigi ĉi tiun laboron por evoluigi pli efikajn traktadojn por ĉiuj specoj de EB.

"Unu el la plej ĝenaj simptomoj en homoj kun EB estas juko. Nuntempe, ni scias malmulte pri kio kaŭzas la jukon kaj eĉ malpli pri kiel trakti ĝin. Ni ĝojas ricevi DEBRA-financon por labori pri juko. Ni studos homojn kun tre juka formo de EB nomata EB pruriginosa. Ni ankaŭ planas efektivigi klinikan teston de intravejnaj osta medoloĉeloj, kiujn ni esperas malpliigos la jukon kaj plibonigos EB-haŭton."

Profesoro John McGrath

Subvenciotitolo: Taksado de la frua efikeco de alogenaj mezenkimaj stromaj ĉeloj intravejne administritaj sur jukado en plenkreskuloj kun epidermolysis bullosa Pruriginosa (PRUMEC - PRUSTEM).

Ĉi tiu esplorsubvencio estas dividita en du stadiojn - PRUMEC kaj PRUSTEM.
Etapo 1 - PRUMEC Kaz-kontrola mekanikisma studo de prurito (juko) en plenkreskuloj kun distrofa epidermolysis bullosa pruriginosa.
Etapo 2 - PRUSTEM - Taksado de la frua efikeco de alogenaj mezenkimaj stromaj ĉeloj intravejne administritaj sur jukado en plenkreskuloj kun epidermolysis bullosa Pruriginosa.

abstrakta
Ĉi tiu esplorado temas pri juko en epidermoliza buloza (EB). Ni scias, ke jukado estas ofta kaj ĝena simptomo, kaj ke pli bona kontrolo de jukado estas grava esplora prioritato por homoj vivantaj kun EB. Nuntempe oni ne komprenas kial la haŭto jukas en EB kaj ni scias, ke la plej multaj nunaj traktadoj ne estas precipe efikaj.
Antaŭaj klinikaj provoj de formo de ĉelterapio prenis ostajn medoloĉelojn (mezenkimaj stromaj ĉeloj, MSCoj) de neparencaj sanaj organdonacantoj kaj infuzis ilin per vejno en infanojn kaj plenkreskulojn kun recesiva distrofa EB; ĉi tiuj provoj estis nomitaj EBSTEM kaj ADSTEM kaj montris ke la ĉeloj estas sekuraj kaj ke ĉe la plej multaj homoj la ĉelaj infuzaĵoj havis pozitivajn avantaĝojn por vundkuracado, haŭta doloro kaj jukado.

Ĉi tiu projekto esploros la subestajn mekanismojn kaj ebla traktado por juko en EB estos dividita en du stadiojn, PRUMEC kaj PRUSTEM.

Etapo 1 - PRUMEC

Ĉi tio estas kaza kontrola studo, (speco de observa studo implikanta 2 aŭ pli da grupoj) kiu celas determini ĉu la grupoj havas malsamajn rezultojn post la studo. Ĉar ĉi tio estas mekanisma studo, tio signifas, ke la esplorado celas kompreni la biologiajn procezojn malantaŭ prurito (juko) kaj identigi kuracajn celojn por ĉi tio.
Ĉar ĉi tiu esplorado implikas studi la subestajn mekanismojn de prurito, estos 3 apartaj grupoj:

  1. 10-30 plenkreskuloj kun distrofa epidermolizo bullosa pruriginosa (DEB-P), kiuj estos prenitaj kaj komparataj specimenoj de haŭto kaj sango,
  2. 10-30 plenkreskuloj kun DEB ne-pruriginosa subtipo (DEB-NP), kaj
  3. 10-30 sanaj volontuloj kiel kontrolgrupoj.

Rekrutitaj pacientoj estos egalitaj se eble, tiel proksime kiel kio estas praktike klinike kaj loĝistike farebla, surbaze de aĝo, sekso, etneco, EB-severeco, tempo de biopsio kaj loko de biopsio. Demandiloj same kiel la sango- kaj haŭtaj specimenoj estos prenitaj de ĉiu grupo dum 12-monata periodo. Ĉi tio permesos komparon inter grupoj.

Ŝtupo 2 - PRUSTEM (Fazo I/II-provo)

Ĉi tiu etapo sekvos la kompletigon de PRUMEC, kie la subgrupo de pacientoj DEB-P enskribitaj ricevos medikamenton depende de la rezultoj de la PRUMEC. La sangokontroloj, demandaroj kaj biopsioj estos ripetitaj kaj faritaj kiel ili estis en la PRUMEC-studo kaj komparitaj kun la bazliniaj taksadoj faritaj en la unua etapo.

La medikamento estos en la formo de ĉela terapio kie ĝis 10 plenkreskuloj kun EB pruriginosa ricevos ĉiu 3 infuzaĵojn de MSCoj. Ĉi tiu laboro mezuros la jukon uzante detalan poentsistemon nomitan Leuven Itch Scale, kiu estis antaŭe testita en EB. Haŭto kaj sango estos ekzamenitaj post kiam la ĉelterapio estis administrita por esplori kiel la ĉeloj povus funkcii por redukti jukon kaj komparitaj kun rezultoj prenitaj antaŭe.

La rezultoj ankaŭ estos komparitaj kun la sango de 10 homoj kun DEB - NP kaj 10 kontrolsubjektoj kiuj ne havas EB de la PRUMEC-studo. Tiuj individuoj ne ricevos MSC-ĉelan terapion, sed iliaj specimenoj estos helpemaj por provi eltrovi, kio kaŭzas la tre jukan EB-pruriginosa en la unua loko.

La ĝenerala celo de ĉi tiu laboro estas plibonigi komprenon pri (a) kio kaŭzas jukon en EB-pruriginosa (kaj eble aliaj formoj de EB), (b) ĉu intravejnaj infuzoj de MSCoj ofertas helpeman traktadon por homoj kun EB-pruriginosa kaj (c). ) kiel la MSCoj funkcias en reduktado de prurito en EB pruriginosa. Oni esperas, ke la kombinitaj rezultoj de EBSTEM, ADSTEM kaj PRUSTEM/PRUMEC difinos la eblajn avantaĝojn de ĉi tiu formo de ĉelterapio por homoj kun DEB (kaj eble aliaj formoj de EB) kaj disponigos impeton por la evoluo de MSC ĉelterapio kiel parto. de rutina klinika prizorgo por DEB.

PRUMEC: Kaz-kontrola mekanikisma studo de prurito en plenkreskuloj kun distrofa epidermolysis bullosa pruriginosa.

Jukado estas unu el la plej gravaj problemoj de homoj kun epidermoliza buloza (EB). Ĝi estas precipe ofta kaj severa en la distrofa subtipo de EB (DEB). Okazis ampleksa esplorado pri mekanismoj de juko en pli oftaj haŭtaj kondiĉoj en la lastaj du jardekoj, kio pliigis nian komprenon kaj tial kapablon evoluigi efikajn traktadojn por ĝi. Tamen, juko en DEB ne estis studita en la sama mezuro kaj plej grave, traktadoj kiuj povas redukti aŭ haltigi ĝin efike ne estas haveblaj al ĉi tiu grupo. Ni do organizis esplorstudon, celante ekscii, kio kaŭzas jukon en la ekstreme jukanta subtipo de DEB, konata kiel pruriginosa. Nia fina celo estis identigi vojojn, kiujn ni povas celi kaj bloki per drogoj, por malpezigi la jukon.

Por ĉi tiu studo, ni rekrutis partoprenantojn en tri grupojn: homoj kun DEB pruriginosa (DEB-P), kune kun du "kontrolaj" grupoj de homoj kun DEB sen juko de haŭto kaj homoj sen haŭto aŭ aliaj medicinaj kondiĉoj (sanaj volontuloj, HV) . Partoprenantoj en la kontrolgrupoj estis egalitaj al la DEB-P-partoprenantoj kiel eble plej proksime por aĝo, sekso kaj etneco, por ke ni estu certaj, ke diferencoj viditaj inter la grupoj dum eksperimentoj ne povus esti kaŭzitaj de diferencoj en iu ajn el ĉi tiuj parametroj inter la grupoj. Ĉiu partoprenanto plenumis 2-3 esplorvizitojn kun ni. Dum ĉi tiuj, ni taksis EB-severecon kaj amplekson en la du DEB-grupoj uzante poentaron konatan kiel EBDASI kaj petis DEB-partoprenantojn kompletigi demandaron pri la efiko de EB sur ilia vivokvalito (QoL). DEB-P-partoprenantoj ankaŭ kompletigis du validigitajn skalojn taksantajn aspektojn de juko, kiel severeco, ofteco kaj daŭro, konataj kiel Leuven Itch Scale (LIS) kaj 5D-skalo. Ni prenis sangospecimenojn de ĉiuj partoprenantoj kaj haŭtajn biopsiojn de partoprenantoj, kiuj estis feliĉaj ke ni faris tion. Ekzamenaj testoj estis faritaj en sangoj por mezuri markilojn de inflamo kaj por certigi, ke la partoprenantoj ne havu aliajn problemojn, kiuj povus kaŭzi jukadon, kiel atopion, hepatajn aŭ renfunkciajn anomaliojn. Haŭtaj specimenoj de DEB-P kaj DEB-NP-partoprenantoj estis prenitaj de ambaŭ tuŝitaj (leziaj) kaj netuŝitaj (ne-leziaj) areoj de haŭto.

Ni poste faris serion de eksperimentoj sur sango kaj haŭto por determini la esprimnivelojn de genoj kaj proteinoj. Tiuj niveloj tiam estis komparitaj inter DEB-P kaj la du kontrolgrupoj.

Pluraj konkludoj estis faritaj surbaze de la rezultoj.

Precipe, evidentiĝis dum la studo, ke por homoj kun DEB-P la jukado estas limigita al tuŝitaj (ruĝaj, vezikigitaj aŭ vunditaj) areoj de haŭto. Ĉi tio estas fundamenta observado, kiu sugestas, ke ne estas ĉiea kaŭzo por la jukado, sed prefere ke la procezoj kondukantaj ĝin estas limigitaj al la haŭto, kaj specife al haŭtaj lezoj.

Inflamaj signoj en la sango sugestis, ke ekzistas pli severa inflamo en DEB-P-haŭto kompare kun ne-jukanta DEB, kiel ni povas ankaŭ aprezi kiam ni rigardas la haŭton per la nuda okulo aŭ sub mikroskopo.

Malsevereco kaj efiko al QoL estas ambaŭ pliigitaj en DEB-P. La severa jukado estas verŝajne la kaŭzo de ĉi tiuj trovoj, ĉar ĝi multe influas la dormon, socian vivon kaj ĉiutagajn agadojn de homoj, dum gratado de la haŭto kaŭzas novajn vezikojn kaj vundojn.

Kurioze, la intenseco de la jukado estis proporcia al la niveloj de inflamaj signoj en la sangocirkulado de DEB-P-individuoj, sugestante streĉan rilaton inter juko kaj haŭta inflamo. Ĉi tio implicas, ke se ni koncentriĝas pri studado de la inflamo en la haŭto de homoj kun DEB, tio verŝajne helpos nin kompreni, kaj tial trakti jukon sukcese.

Movante al pli specifaj trovoj ĉe ĉela kaj molekula nivelo, niaj studoj en sango montris, ke multaj mediaciistoj de inflamo ne estas levitaj en la sangocirkulado de DEB-P kompare kun kontroloj. Ĉi tio signifas, ke aŭ nia ekipaĵo ankoraŭ ne estas sufiĉe sentema por detekti diferencojn, kiuj ekzistas, aŭ ke la inflamo estas limigita al la haŭto kaj ne transverŝas en cirkuladon en signifa mezuro. Konforme al ĉi tio, ne estis signifaj diferencoj en gen-esprimniveloj en sango inter la grupoj. Tamen, niaj ĝeneralaj mezuradoj de diversaj proteinoj en sango sugestis, ke sangaj ĉeloj konataj kiel trombocitoj, kiuj estas implikitaj en la formado de sangokoagulaĵoj, estas aktivigitaj en DEB-P kompare kun ambaŭ kontroloj. Ĉi tiu fenomeno tamen ne estas specifa por DEB-P kaj estis priskribita en aliaj kondiĉoj kie la haŭto estas inflama kaj juko.

La plej gravaj trovoj de ĉi tiu studo estis derivitaj de komparado de tuŝita haŭto de DEB-P-individuoj kun netuŝita haŭto prenita de proksimaj areoj en ĉi tiuj samaj individuoj, same kiel biopsioj de la sama loko prenitaj de DEB-NP kaj HV. Unue, gena kaj proteina esprimo en netuŝita, ne-juka haŭto de DEB-P homoj estis ambaŭ tre simila al tiuj en sana haŭto de DEB-NP kaj HV. Estis kiam ni komparis DEB-P-haŭtajn lezojn kun normalaspekta haŭto de DEB-P, DEB-NP kaj HV, ke diferencoj estis viditaj. Aparte, pluraj imun-rilataj padoj estis trovitaj esti troaktivaj en DEB-P-lezoj. Du apartaj vojoj ŝajnis regi la imunsisteman respondon en sia haŭto. Pluraj molekuloj estas implikitaj en ĉi tiuj vojoj (aŭ tielnomitaj "inflamaj kaskadoj"), iuj el kiuj ni povas bloki per pli nova generacio, tre celitaj medikamentoj konataj kiel biologiaj. Ĉi tiuj drogoj jam estas uzataj por ekzemo kaj psoriazo en klinika praktiko kaj estas konsiderataj sufiĉe sekuraj. Biologiaj ne estis parto de EB-traktado tradicie, tamen la rezultoj de ĉi tiu studo donas al ni bonan kialon kredi, ke ili povus esti utilaj por redukti inflamon, kaj tial jukadon, en la haŭto de homoj kun distrofa EB. En la sekva etapo de nia esplorado, ni planas klinikajn provojn, kie ni testos kelkajn el ĉi tiuj agentoj en DEB. Ni esperas produkti pruvojn, kiuj permesos al ni igi ĉi tiujn drogojn rutine haveblajn al homoj kun DEB en la klinika medio. (De 2022 fina progresraporto.)

Bildaj kreditoj: Itch 02, de Orrling kaj Tomer S. Licencite laŭ Krea Komunaĵo CC BY-SA 3.0.